Tacrolimo de liberação prolongada para profilaxia de rejeição de transplante renal / Prolonged release tacrolimus for renal transplant rejection prophylaxis

CONTEXTO: O transplante renal é a terapia de substituição renal mais custo-efetiva, como evidencia estudo realizado em nosso país, sendo seu grande limitador a rejeição mediada por reação celular ou humoral. A rejeição aguda de enxerto renal é, em geral, definida como uma deterioração aguda da função do enxerto associada às alterações histopatológicas. A prevenção de rejeição aguda com imunossupressão eficaz representa um fator decisivo no aparecimento tardio da nefropatia crônica e espera-se que, dessa forma, reduza as taxas de rejeição aguda e crônica, aumente a sobrevida do enxerto (sem necessidade de diálise) e do paciente. A profilaxia de rejeição ao transplante consiste na terapia de indução ou inicial, que pode se estender por 07 a 10 dias em âmbito hospitalar e terapia de manutenção que se refere ao esquema imunossupressor utilizado posteriormente a este período. É comum que se utilize tacrolimo em ambas as etapas de imunossupressão em associação a outros medicamentos imunossupressores como azatioprina ou micofenolato de mofetila e corticosteroides. A posologia do tacrolimo disponível no SUS, forma de liberação imediata, é de duas tomadas em um dia, entretanto, está registrada no Brasil a forma de liberação prolongada desse medicamento para o qual se preconiza a utilização de uma dose diária. Nesse parecer avalia-se a proposta de incorporação da forma de liberação prolongada ao SUS submetida pela empresa produtora do medicamento. TECNOLOGIA: Tacrolimo na forma de cápsulas de liberação prolongada com 1 mg e 5 mg. PERGUNTA: O uso de tacrolimo na forma de liberação prolongada é eficaz, seguro e custo-efetivo na imunossupressão de pacientes receptores de transplante renal, quando comparado à terapia com tacrolimo de liberação imediata? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência disponível sobre a utilização de tacrolimo de liberação prolongada na prevenção de rejeição aguda de transplante renal em relação à forma de liberação imediata se baseia principalmente em metanálise de alta qualidade metodológica de estudos controlados randomizados. De acordo com essa evidência o medicamento em associação a micofenolato de mofetila e corticoides não tem efeito diferente do tacrolimo de liberação imediata em associação aos mesmos medicamentos quando se avaliam os seguintes desfechos em adultos recém transplantados: mortalidade em seis meses e um ano, rejeição aguda comprovada por biópsia em seis meses e um ano, perda do enxerto em seis meses e um ano e funcionalidade do enxerto em seis meses e um ano após o início do tratamento. Também não se identificaram diferenças em relação à segurança dos medicamentos, mas de forma isolada em um estudo controlado randomizado, um pequeno aumento na frequência de infecção por citomegalovírus em indivíduos tratados com a forma de liberação prolongada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante considerou o estudo de Kuypers e colaboradores (2013) para subsidiar a escolha do estudo de custo-efetividade como modelo de avaliação econômica. Nesse estudo, controlado randomizado aberto, os pacientes foram alocados a tratamentos com tacrolimo de libração prolongada ou de liberação imediata. O desfecho primário do estudo é a aderência ao tratamento avaliada pela persistência dos pacientes em relação ao tratamento (manutenção no tratamento) e pela implementação do regime de doses em cada tratamento. A persistência dos pacientes ao tratamento reflete a porcentagem dos participantes que permanecem em tratamento durante o tempo de seguimento do estudo e a implementação do tratamento reflete, entre os que persistem no tratamento, a porcentagem de pacientes que permanecem seguindo o esquema posológico corretamente. Para o primeiro elemento do desfecho, a persistência no tratamento, que traduz de fato a aderência não houve diferença significativa entre os grupos (81,5% para o regime de liberação prolongada e 71,9% para o regime de liberação imediata, sem diferença estatística, p=0,0824). Para o segundo desfecho, avaliado somente para os que permanecem em tratamento, ou seja, os aderentes, observou-se diferença significativa, que representa um benefício da forma de liberação prolongada quando se avalia a porcentagem de pacientes que seguem corretamente o esquema posológico (88,2% vs. 78,8%, p=0,0009). Dessa forma, foi equivocada a interpretação do demandante pressupondo uma superioridade do medicamento de liberação prolongada em relação ao de imediata no que diz respeito à aderência. Para os desfechos de efetividade que utiliza no modelo o demandante apresenta a diferença entre as porcentagens de participantes que seguem corretamente o esquema posológico, entre os aderentes (88,2% vs. 78,8%), como uma diferença na aderência, quando não se observa diferença significativa entre as porcentagens de indivíduos que permanecem em tratamento, medida pela persistência ao tratamento. No estudo não se avaliam desfechos clínicos como a porcentagem de rejeição aguda ao enxerto, perda e viabilidade do enxerto ou mortalidade, dessa foram não é possível inferir que a dificuldade de seguir a posologia de tratamento, da forma como avaliada no estudo, traria consequências relevantes aos pacientes. O modelo mais adequado para a avaliação econômica nesse cenário seria um estudo de custo-minimização por não existirem diferenças na efetividade entre esses dois medicamentos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando os custos somente dos medicamentos calculados com base em população de peso médio de 69 Kg e dose média de 0,075 m/Kg/dia (forma de liberação prolongada aproximadamente R$ 2.593,00 por paciente e de R$ 925,20 por paciente para a forma de liberação imediata), a velocidade de difusão da tecnologia no SUS (market share) entre 10% e 39% no período de cinco anos e a frequência de transplantes renais projetada para o período de 2018 a 2022, o impacto orçamentário incremental na perspectiva do SUS foi de R$ 882 mil para o primeiro ano e de R$ 42 milhões para os cinco anos da projeção. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros presentes na 71ª reunião ordinária da CONITEC de 03/10/2018 decidiram por unanimidade recomendar de forma preliminar a não incorporação de tacrolimo de liberação prolongada como imunossupressor em transplante renal no SUS. A Comissão entendeu que não se demonstra a superioridade desse medicamento em relação à forma de liberação imediata já incorporada e que, dessa forma, não se justifica a proposta de preço superior submetida pelo demandante. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação da CONITEC foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 58/2018 entre os dias 16/10/2018 e 05/11/2018. Foram recebidas 01 contribuição técnico-científica e 03 contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, destaca-se a ausência de novas evidências que pudessem modificar o entendimento firmado no relatório, de que não se demonstra uma correlação entre uma melhoria de 9,8% na implementação do regime terapêutico observada no estudo de Kuypers e colaboradores (2013) e a diminuição na frequência de desfechos clínicos como rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, mortalidade, frequência de diagnóstico de diabetes, incidência de câncer ou doenças linfoproliferativas e frequência de infecções, após um ano de uso. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 73ª Reunião do plenário do dia 06/12/2018 deliberaram, por unanimidade, por não recomendar o tacrolimo de liberação prolongada para a profilaxia de rejeição em transplante renal. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 410/2018. DECISÃO: Não incorporar o tacrolimo de liberação prolongada para profilaxia de rejeição em transplante renal, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 81, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 77, em 17 de dezembro de 2018.

Tacrolimo de liberação prolongada para profilaxia de rejeição de transplante hepático / Prolonged release tacrolimus for prophylaxis of liver transplant rejection

CONTEXTO: O transplante de fígado é indicado para o tratamento da insuficiência hepática aguda, da insuficiência hepática crônica, da cirrose hepática, de distúrbios metabólicos que possam ser corrigidos com o transplante hepático e de carcinoma hepatocelular (CHC). A sobrevida dos receptores de transplante hepático é 69% em 5 anos e tem melhorado devido ao aprimoramento de técnicas cirúrgicas e da logística de captação e alocação dos órgãos ofertados e surgimento de novos imunossupressores. Tacrolimo (TAC) foi introduzido como agente imunossupressor no início da década de 1990, dez anos depois de ciclosporina (CsA) e foi inicialmente desenvolvido para o transplante de fígado. A eficácia do TAC por via oral é maior do que a da CsA, o que tornou o TAC o mais utilizado nos protocolos de imunossupressão, geralmente em combinação com corticoide. A posologia do tacrolimo disponível no SUS, forma de liberação imediata, é de duas tomadas em um dia, entretanto, está registrada no Brasil a forma de liberação prolongada desse medicamento para o qual se preconiza a utilização de uma dose diária. Nesse parecer avalia-se a proposta de incorporação da forma de liberação prolongada ao SUS submetida pela empresa produtora do medicamento. TECNOLOGIA: Tacrolimo na forma de cápsulas de liberação prolongada com 1 mg e 5 mg. PERGUNTA: O uso de tacrolimo na forma de liberação prolongada é eficaz, seguro e custo-efetivo na imunossupressão de pacientes receptores de transplante hepático, quando comparado à terapia com tacrolimo de liberação imediata? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência disponível sobre a utilização de tacrolimo de liberação prolongada na prevenção de rejeição aguda de transplante hepático é de alta qualidade baseando-se em estudos controlados randomizados duplo-cegos de boa qualidade metodológica. De acordo com essa evidência o medicamento em associação a corticoides é nãoinferior ao tacrolimo de liberação imediata quando se avalia o efeito na diminuição de rejeição aguda somente em adultos recém transplantados ou já em fase de manutenção com a forma de liberação imediata, após conversão para a forma de liberação prolongada. Além disso, é possível, mas com um grau maior de incerteza, que em longo prazo (até três anos) o medicamento tenha um efeito marginal no aumento da sobrevida de indivíduos transplantados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante considerou um estudo observacional retrospectivo elaborado com informações provenientes do registro de transplantes europeu para a fundamentação da escolha do estudo de custo-efetividade como modelo para a avaliação econômica. De acordo com o estudo a utilização durante três anos de tacrolimo de liberação prolongada está relacionado a aumentos na viabilidade do enxerto (8%) e na sobrevida global (7%) quando se avaliaram os dados ajustados por fatores de risco conhecidamente interferentes nos desfechos avaliados. O estudo foi elaborado na perspectiva do SUS com horizontes temporais de 3 e 30 anos. Os desfechos de efetividade utilizados foram a taxa de perda do enxerto e anos de vida salvos. Foram utilizadas taxas de desconto anuais de 5% para os custos e desfechos. Foi apresentado um modelo de Markov que compreende três estados de saúde: "vivo com enxerto"; "vivo sem enxerto" e "morto". Foram calculados os custos associados a cada estado por meio de microcusteio. Os resultados da análise para o horizonte temporal de 3 anos apontam para uma dominância da tecnologia em análise, o tacrolimo de liberação prolongada, em relação ao medicamento já incorporado ao SUS, de liberação imediata. Na simulação o uso da forma de liberação imediata causou um gasto total adicional de R$ 3 mil reais em média por paciente e um pior desempenho, ocasionando mais perdas de enxerto e mortes. Em uma simulação de 30 anos essa dominância não se mantém e os resultados apontam para um cenário de maior efetividade associada a um maior gasto para a tecnologia de liberação prolongada em relação à de liberação imediata. Quando se avaliam os anos de vida salvos, a relação de custo-efetividade incremental é de R$ 13.722,00 por ano de vida salvo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando os custos somente dos medicamentos calculados com base em população de peso médio de 70 Kg e dose média de 0,075 m/Kg/dia (forma de liberação prolongada de R$ 2.593,00 por paciente e de R$ 925,20 por paciente para a forma de liberação imediata), a velocidade de difusão da tecnologia no SUS (market share) entre 10% e 39% no período de cinco anos e a frequência de transplantes de fígado projetada para o período de 2018 a 2022, o impacto orçamentário incremental na perspectiva do SUS foi de R$ 284 mil para o primeiro ano e de R$ 14 milhões para os cinco anos da projeção. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros presentes na 71ª reunião ordinária da CONITEC de 03/10/2018 decidiram por unanimidade recomendar de forma preliminar a não incorporação de tacrolimo de liberação prolongada como imunossupressor em transplante hepático no SUS. A Comissão entendeu que o medicamento é não-inferior à forma de liberação imediata já incorporada, não se demonstrando a superioridade, e que, dessa forma, não se justifica a proposta de preço superior submetida pelo demandante. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório de Recomendação da CONITEC foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 56/2018 entre os dias 16/10/2018 e 05/11/2018. Não foram recebidas contribuições técnico-científicas e 05 contribuições de experiência ou opinião. Todas as cinco opiniões recebidas foram contrárias à recomendação inicial da CONITEC, pelos seguintes motivos: o uso do medicamento de liberação prolongada além proporcionar uma maior comodidade posológica e aumentar a adesão ao tratamento, estaria relacionado a uma menor taxa de rejeição do transplante e a uma menor frequência de utilização de corticoides para controlar esses casos de rejeição. Após apreciação das contribuições destaca-se a ausência de novas evidências que pudessem modificar o entendimento firmado no relatório, de que não se demonstra pelas evidências mais robustas uma diferença entre os dois medicamentos avaliados em relação ao efeito em importantes desfechos clínicos relacionados à imunossupressão em transplante hepático, como rejeição aguda comprovada por biópsia após seis meses de uso e de mortalidade após um ano de uso. Dessa forma, o pressuposto de superioridade utilizado nos estudos econômicos não se sustentaria, questionando-se também a validade da proposta de maior preço para a forma de liberação prolongada. DELIBERAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 73ª Reunião do plenário do dia 06/12/2018 deliberaram, por unanimidade, por não recomendar o tacrolimo de liberação prolongada para a profilaxia de rejeição em transplante hepático. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 411/2018. DECISÃO: Não incorporar o tacrolimo de liberação prolongada para profilaxia de rejeição em transplante hepático, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 80, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 77, em 17 de dezembro de 2018.

Evaluación de la efectividad y seguridad de tacrolimus forma farmacéutica de liberación prolongada en comparación con tacrolimus forma farmacéutica de liberación inmediata / Evaluation of the effectiveness and safety of tacrolimus prolonged-release dosage form compared to tacrolimus immediate release dosage form

CONTEXTO: Se recibe el expediente 2002-8946-16-9 el día 22 de Agosto de 2016, en donde se solicita evaluar el impacto económico de la incorporación del tacrolimus en su forma farmacéutica de liberación prolongada (FFLP) en comparación con la forma farmacéutica de liberación inmediata (FFLI). En dicho expediente consta que se realizaron en ANMAT e INCUCAI evaluaciones de eficacia comparativa entre el tacrolimus en ambas formas farmacéuticas encontrándose equivalencia en la eficacia. En consonancia con el informe presentado el día 26 de Setiembre de 2016 y debido a que no fue posible obtener los resultados de las evaluaciones mencionadas, se decide realizar la evaluación de la efectividad de la forma farmacéutica de liberación prolongada (FFLP) en comparación con la efectividad de la forma farmacéutica de liberación inmediata (FFLI). TECNOLOGÍA: El tratamiento inmunosupresor representa un pilar fundamental en la sobrevida de los pacientes trasplantados. El tacrolimus, agente inmunosupresor de la familia de los inhibidores de la calcineurina, es uno de los dos agentes más usados en todo el mundo para la prevención de rechazo de injertos. La no adherencia al tratamiento es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar malos resultados a largo plazo luego de un trasplante, y constituye la causa prevenible más importante de pérdida del injerto. Se postula que las intervenciones que mejoren la adherencia al tratamiento inmunosupresor podrían mejorar la sobrevida del injerto. En este sentido, se ha desarrollado una forma farmacéutica de tacrolimus de liberación prolongada (FFLP) que permite la administración una sola vez al día, en contraste con la forma farmacéutica tradicional, de liberación inmediata (FFLI). CARACTERÍSTICAS DE LA TECNOLOGÍA: El tacrolimus es un agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos tanto in vivo como in vitro. Pertenece al grupo farmacoterapéutico de los inmunosupresores inhibidores de la alcineurina. Su acción se ejerce mediante la inhibición de la formación de linfocitos citotóxicos, principales responsables del rechazo del injerto. BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó una amplia búsqueda de evidencia científica en diversas bases de datos bibliográficas mediante distintas estrategias definidas para responder a la pregunta de investigación. No se utilizaron filtros temporales, por grupo etáreo o por status de publicación. Se incluyeron Estudios Controlados Aleatorizados (ECA). La búsqueda y selección se realizó de manera independiente por dos investigadoras. Se realizó valoración crítica de la evidencia mediante la Herramienta Cochrane para la valoración de sesgos de ensayos clínicos. En caso de desacuerdo se consultó a una tercera profesional. Se definieron como desenlaces de interés: 1. sobrevida global al final del seguimiento, 2. sobrevida del injerto al final del seguimiento, 3. rechazo agudo documentado por biopsia o Enfermedad de Injerto contra Huésped, 4. diabetes de diagnóstico posterior al trasplante, 5. hipertensión arterial de novo, 6. calidad de vida y 7. enfermedad renal crónica al final del seguimiento. Se realizaron análisis cualitativos y cuantitativos de los puntos finales de interés, utilizándose el software de la Colaboración Cochrane, disponible on line: Review Manager- versión 5.3 (RevMan 5.3). RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Fueron incluidos 15 ECAs, los cuales reportaron información proveniente de 4.131 pacientes receptores de trasplante de órganos sólidos. Los hallazgos de los estudios fueron sintetizados a través de metanálisis en los desenlaces 1 a 5, arrojando las siguientes estimaciones en la comparación de FFLP y FFLI: sobrevida global al final del seguimiento OR 0,95 (IC95% de 0,67 a 1,36; p 0,79); sobrevida del injerto OR 1 (IC95% de 0,77 a 1,29; p 0,99); rechazo agudo documentado por biopsia OR 1,04 (IC95% de 0,86 a 1,24; p 0,71); diabetes de diagnóstico posterior al trasplante OR 1,05 (IC95% de 0,87 a 1,26; p 0,61); hipertensión arterial de novo OR 0,94 (IC95% 0,75 a 1,18; p 0,61). En el caso de enfermedad renal crónica, el desenlace se reportó en 13 de los estudios incluidos, no detectándose diferencias significativas en ninguno de los trabajos. CONCLUSIONES DEL ANÁLISIS: Este informe se basa en una revisión no sistemática de la literatura y las recomendaciones que pueda contener deben interpretarse en el contexto en que fue realizada la evaluación. Dichas recomendaciones son de carácter no vinculante. Su adopción dependerá del critério de quien deba implementarla. En cuanto a calidad de vida y adherencia al tratamiento, se evaluó en 3 de los estudios incluidos, que no reportaron diferencias entre en tratamiento con FFLP vs FFLI. La efectividad y la seguridad de tacrolimus en su forma farmacéutica de liberación prolongada resultaron, de acuerdo a la evidencia encontrada y al análisis efectuado, equivalentes a las de la forma farmacéutica de liberación inmediata para todos los resultados de salud considerados. La indicación de una u otra forma farmacéutica deberá basarse en las preferencias de los pacientes y los costos derivados de una u otra estrategia.

Análisis de costo efectivi dad de everolimus más tacrolimus y prednisolona comparado con tacrolimus más prednisolona para la inmunosupresión de mantenimiento en el trasplante hepático en Colombia / Cost-effectiveness analysis of everolimus plus tacrolimus and prednisolone compared to tacrolimus plus prednisolone for maintenance immunosuppression in liver transplantation in Colombia

Problema de investigación: Calcular los costos y la efectividad esperados del Everolimus más Tacrolimus (dosis reducida) y Corticosteroide (ETC) comparado con Tacrolimus (dosis estándar) más Corticoesteroide (TC) para el tratamiento de pacientes colombianos, adultos, receptores de trasplante de hígado por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Tipo de evaluación económica: Análisis de costo-efectividad. Población objetivo: Análisis de costo-efectividad. Población objetivo: Pacient es colombianos, adultos, receptores de trasplante de hígado por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Intervención y comparadores: I: Everolimus más Tacrolimus (dosis reducida) y Corticosteroide (ETC). C: Tacrolimus (dosis estándar) más Corticoesteroides (TC). Horizonte temporal: Vital. Perspectiva: Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Tasa de descuento: Se emplea una tasa de descuento común tanto a los costos como a los desenlaces en salud, equivalente al 5 % anual. Adicionalmente, se realizan análisis de sensibilidad de 0 %, 3,5 %, 7 % y 12 %. Estructura del modelo: Modelo de Markov anidado en un árbol de decisiones. Fuentes de datos de efectividad y seguridad: Fueron usados los recursos siguientes: el Reporte de efectividad y seguridad de las alternativas a evaluar previamente publicado por el IETS, los resultados de una búsqueda de literatura económica en las base de datos del CRD, de una búsqueda manual de literatura económica y clínica, y la información obtenida producto de la consulta a expertos clínicos. Desenlaces y valoración: Años de vida ganados. Costos incluidos: Costos directos de atención: Costos de medicamentos. Costos de procedimientos. Intervención y el comparador es de un año \r\ny medio aproximadamente (1,45) conun costo adicional de $12.439.243. Análisis de sensibilidad: La decisión \r\nno se mantiene para los escenarios que consideran: un costo del esquema ETC inferior o igual a $6.705.975, una probabilidad de muerte en ETC igual o menor al 5%, unos costos promedio de la atención de los EA crónicos de la estrategia ETC inferior es a $452.702 para todo el horizonte temporal, unos costos promedio de la atención de los EA crónicos de la estrategia TC superior es a $1.260.000 y una probabilidad de muerte en RA superior a 22,21% con el esquema TC. Conclusiones y discusión: La tecnología evaluada es menos efectiva y menos costosa que su comparador, y de acuerdo a las consultas dirigidas a los expertos ésta es identificada como esquema de tercera línea. Se pueden plantear nuevos estudios de costo efectividad que evalúen el esquema con everolimus como una alternativa de conversión ante la presencia de ciertos eventos adversos.

Everolimo, sirolimo e tacrolimo para imunossupressão em transplante cardíaco / Everolymus, sirolimus and tacrolimus for immunosupression in cardiac transplantation

CONTEXTO: Os transplantes de coração salvam mais de 250 vidas por ano, mas estão entre as trinta terapias mais dispendiosas acessíveis universalmente a toda população brasileira, reembolsadas pelo Sistema Único de Saúde do Brasil, SUS, e há crítica auto-limitação de órgãos disponíveis. Quase a metade deles apresenta episódios de rejeição que pode não responder aos tratamentos disponíveis no SUS. Estima-se que cerca de 1.000 transplantados serão beneficiados mediante resgate com alternativas terapêuticas. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A meta-análise sobre mortalidade dos 10 e 12 estudos controlados randomizados, ECRs, comparando ciclosporina e tacrolimo, bem como de 10 e 06 ECRs respectivamente para o sirolimo e everolimo associados com doses reduzidas de ciclosporina e tacrolimo mostrou pouco ou nenhum impacto na sobrevida. A análise empírica de 348 transplantes cardíacos da coorte do InCor-HC/FMUSP mostrou que a probabilidade de sobrevida foi significativamente superior no 1º. ano do período de seguimento em ambos os grupos etários, adultos e crianças. Na coorte de transplantados que sobreviveram ao primeiro ano, observou-se a perda das diferenças de efeito e menor mortalidade na curva da ciclosporina, refletindo as graves condições de deterioro clínico e complicações que levaram ao switch destes pacientes para estas alternativas terapêuticas. Na meta-análise destes ECRs sobre rejeição, tacrolimo ou ciclosporina não diferiram significativamente. Existe benefício significativo de redução de ocorrência de rejeição de -8,93% e -7,39% com o sirolimo e o everolimo associados com doses reduzidas dos inibidores de calcineurina. O uso de tacrolimo e alternativas com mTORs em adultos e crianças no InCor-HC/FMUSP, de fato, proporcionou eficiente controle de episódios de rejeição em pacientes que se mostraram refratários ou eventos adversos, tais como a recidiva de rejeição, insuficiência renal, alergia ou intolerância. DISCUSSÃO: O uso das alternativas terapêuticas varia com a tolerância dos pacientes e também podem causar eventos adversos. Por isto, observa-se uma dinâmica de trocas entre as alternativas visando superar os episódios de rejeição. Embora a síntese da literatura não mostre taxa diferente de mortalidade entre os esquemas alternativos, estes diversos itinerários terapêuticos permitiram observar uma redução da significativa da mortalidade entre os 348 transplantados no InCor-HCFMUSP, sobretudo no 1º. Ano, resgatando-se + 26% dos casos refratários. Esta experiência é comparável à evolução publicada na análise da base Heart & Lung Transplantation Registry da International Society, onde 69% dos transplantados são mantidos com alternativas. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 35ª reunião da CONITEC, realizada nos dias 6 e 7 de maio de 2015, por unanimidade, deliberaram por recomendar a incorporação dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo) em transplantes cardíacos. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 4 contribuições durante a consulta pública. Todas as contribuições foram a favor incorporação dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo. Não foram apresentadas novas evidências científicas sobre o tema. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo em transplante cardíaco, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação n˚137/2015. DECISÃO: Incorporar everolimo, sirolimo e tacrolimo para imunossupressão em transplante cardíaco no âmbito do Sistema Único de Saúde-SUS. Portaria nº 52 publicada no DOU nº 187, pág. 71, de 30/09/2015.

Evaluación de efectividad y seguridad de everolimus más ciclosporina y esteroides o everolimus más tacrolimus y esteroide comparado con ciclosporina más micofenolato y esteroides, tacrolimus más micofenolato y esteroides, sirolimus con micofenolato y esteroides, en pacientes receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón / Efficacy and safety assessment of everolimus plus ciclosporin and steroids or everolimus plus tacrolimus and steroid compared to cyclosporine plus mycophenolate and steroids, tacrolimus plus mycophenolate and steroids, sirolimus with mycophenolate

Introducción: Everolimus es un medicamento perteneciente a un grupo de inmunosupresores selectivos que inhiben la vía del m- TOR (mammalian target of rapamycin) y es empleado para evitar el rechazo de trasplante de órganos sólidos. Esta evaluación tecnológica se desarrolló en el marco de la actualización integral del Plan Obligatorio de Salud para el año 2015. Objetivo: Evaluar la efectividad y seguridad del uso de everolimus más ciclosporina y esteroides o everolimus más tacrolimus y esteroide comparado con ciclosporina más micofenolato y esteroides, tacrolimus más micofenolato y esteroides, sirolimus con micofenolato y esteroides, en pacientes receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón. Metodología: La evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS, con restricción al idioma inglés y español y limitada a revisiones sistemáticas publicadas en los últimos cinco años y ensayos clínicos sin restricción de tiempo. Las búsquedas electrónicas fueron hechas entre octubre y diciembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y una consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por un revisor. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad. La calidad de los estudios fue valorada con la herramienta de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane. Las características de los estudios fueron extraídas a partir de las publicaciones originales. Se realizó una síntesis narrativa de las estimaciones del efecto para las comparaciones y desenlaces de interés a partir de los estudios de mejor calidad. Se estimaron medidas combinadas del efecto a través de un metanálisis con el método de Mantel-Haenszel y un modelo de efectos aleatorios, empleando el programa RevMan 5.2. Resultados: Everolimus, en terapia combinada con ciclosporina o tacrolimus presenta un perfil semejante a su comparador micofenolato en terapia combinada en los desenlaces supervivencia del injerto al año (para riñón RR=1.00 IC95% 0.97, 1.01), para hígado p=0.50 y para corazón RR=1.0, IC95% 0.98, 1.02) y supervivencia del paciente al año (para riñón RR=0.99 IC95% 0.97, 1.01, para hígado p=0.60 y para corazón RR=0.97 IC95% 0.94, 1.01), pues no se encontraron diferencias con significancia estadística en ninguno de estos desenlaces. En relación al desenlace rechazo agudo en el primer año en trasplante de riñón y corazón se desempeña de manera semejante everolimus más CyA más PRED comparado con micofenolato con igual combinación. En trasplante de hígado al comparar everolimus más tacrólimus a dosis baja más PRED se desempeña mejor que everolimus más tacrólimus a dosis estándar en el mismo desenlace (p=0.003). Al evaluar la función renal al año everolimus más CyA más PRED se comporta de manera semejante a micofenolato con igual combinación en pacientes receptores de trasplante renal, sin embargo en los pacientes receptores de trasplante de corazón es mejor everolimus en conservar la función renal (RR= -4.86, IC95% -8.68, -1.04). En receptores de trasplante de hígado tiene mejor desempeño everolimus más TAC a dosis baja más esteroide comparado con EVE más TAC a dosis estándar más esteroide pues conserva mejor la función renal a los doce meses (80.9±27.3 vs 70.3±23.1, p<0.0001). En relación a seguridad everolimus, en terapia combinada presenta un perfil semejante a micofenolato, en la presentación de eventos adversos de manera global, malignidad, diabetes de novo, diarrea y temblor. El evento adverso infección por citomegalovirus en el primer año fue menor en los pacientes que recibieron everolimus. Los eventos adversos edema periférico, hiperlipidemia y anemia fueron más frecuentes en los pacientes del grupo de everolimus. Además everolimus tiene efecto protector sobre el evento vasculopatía del trasplante cardíaco (RR=0.47 IC95% 0.25, 0.89).\r\nEn receptores de trasplante de hígado se presentaron en mayor proporción los eventos adversos edema periférico e hiperlipidemia los 24 meses (p<0,0001) con EVE más TAC a dosis baja más PRED al compararlo con EVE más TAC dosis estándar. Los eventos adversos edema periférico e hiperlipidemia a los 24 meses (p<0.0001) son más frecuentes con EVE mas TAC a dosis baja. No se encontraron diferencias para los eventos adversos diarrea, anemia y proteinuria. Conclusiones: En pacientes receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón everolimus en terapia combinada con ciclosporina y esteroide tiene un perfil semejante de efectividad y seguridad que el micofenolato en terapia combinada, excepto en los desenlaces rechazo del trasplante de hígado a un año y función renal al año en el que everolimus es mejor, además de que tener una menor proporción de infección por citomegalovirus al año.(AU)